中国创新药物研发策略和产业发展的思考

引言

中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会在《制药企业质量体系调研项目》2010年报告中公布的一组数据表明：在中国大陆医药市场，美国医药企业所占份额达到64％，而中国国内位列前十的医药药业企加起来，占整个市场份额不足5％。这确实是一个令人震惊的数据。

截止今日‘中国制造’以其质优价廉的优势畅销全球。在过去的二十年中我们通过不断的技术创新造和努力学习，造就了不少世界级企业，如华为、联想、中国船舶等。反观中国#333333>医药产业却呈现出一种不大也不强，但是企业数量却非常巨大的尴尬局面——全国现有的5000多家制药企业（其中60%是年产值小于6000万元的规模）尚无一家进入世界制药50强。姑切不论创新专利新药的研发，即便是从333333 face=宋体>仿制药的角度来看，中国医药企业距离以色列Teva，德国Sandoz等仿制药巨头也有相当大的距离。究其原因，主要在于中国仿制药质量不过关、生产工艺和质量管理水平低、产品缺乏竞争力，更谈不上进入欧美市场。数量巨大的中国医药药企业在参与竞争时的聚焦点并未放在提高产品质量上，而是不断依靠低价位和营销手段在国内市场上鏖战。

不同于我国在通信、高铁、机械制造、军用飞机等技术产业方面的突飞猛进，中国现有的医药产业和与之相关的工业技术整体水平上与世界先进国家还有巨大的差距。这个差距不仅表现在仿制药的生产水平和产品质量上，更体现在整体新药创新的能力的欠缺。如何尽快缩短这个差距是中国医药界业内人士和国家管理机构都在思考的一个迫切问题。预计到2012年将有500亿美元的药品失去专利保护，这将是中国制药企业走向国际市场进行仿制药生产,同时提升国产仿制药物品牌的一个契机。但是如果不能找到问题的关键对症下药，中国企业就鲜有机会从中国走向世界去分享这块巨大的蛋糕，完成从“总数量大”到“个体强大”的快速转变。如果不解决中国新药创制的问题，即便在仿制药或 ‘biosimilars’领域成为一个‘强大企业’，这个‘强大’也难以持久。

面对这样一个巨大而又沉重的论题，笔者不准备（也无能力）在这里讨论仿制药物生产和质量管理的问题，只想根据本人在两个国际医药跨国公司从事新药研发和医疗器械生产管理工作的一点体会，结合对国内新药研发状况的肤浅了解，就如何快速提高中国医药界的新药创新能力提出自己的一点思考。抛砖引玉，与各位医药界同仁商榷。

新药创制的模式

中国医药行业研发和创新的缺乏是制约行业长期发展的重要因素，中国企业对研发的投入远远落后于欧美等发达国家。从统计数据来看，中国医药行业研发投入占销售收入的1.7％以下，远远低于发达国家17-20％左右的水平。问题是为什么国内的企业对创新药物的研发投资力度不大？要回答这个问题， 必须先分析一下海外创新药物研发的通行模式。

西方发达国家新药创新的主体主要包括三个力量：

A）大学和非盈利科研机构：从事（致）疾病机理的研究----发现新的药物靶点和创造新的临床治疗手段；新型药物分子（平台技术）的建立（比如人源化和全人源化治疗性抗体）。研究经费主要来自国家和专业基金机构的科研资助。研究成果的成功出路是技术授权或转让给大医药公司；或研究人员得到风险投资或政府资助，到大学科技园成立小公司自主创业。

B）技术创新型中小公司： 基于公司创业人员自主的创新技术，致力于开展新药研发的早期研究。经费主要来自早期风险投资。成功的出路是被巨型制药公司整体或部分兼并。偶尔也有小公司凭借优秀的平台技术自主发展成大公司，比如美国的Genetech， 但是他还是以近500亿美元的价格被瑞士Roche 合并了。

C）超大型制药公司： 集中一大批一流的科学家和工程技术人员，以极其精细的技术专业分工，采取类似于工厂流水线的协作形式，针对新的靶点基于成熟的平台技术进行创新药物分子的研发，或基于新的技术平台针对新的和老的靶点研发创新药物。巨大的研发经费来自企业的利润和资本市场的资金。成果的出路是产品上市。

简单的分析可以看出，巨型制药公司是药物创新的核心力量，或言是‘创新药物形成产品上市的终极载体’。离开了巨型制药公司，基础科学研究人员的技术缺乏快捷的商业化出路，中小型技术产品创新公司的临床前和临床早期的研发成果无人接手。这个关系可以更明确地由图1表示。

形成这种格局的主要原因是新药临床研究和大规模生产工艺开发的巨大资金投入和高失败率风险。世界各制药巨人都有一支经验丰富的临床前研究、临床研究、生产过程研发队伍和医药注册人员。基础科学研究机构的最新成果和中小企业的临床早期研究成果，通过大公司的专业团队，可以高效快速地完成从临床I期到上市的过程，同时也有很强的抗风险条件，进一步而言这也是对社会资源的一个巨大的节约。

创新医药研发，作为一个研发周期长达10年以上，需要多学科协同努力， 同时还要保持多个项目（或言Product pipeline）位于研发流水线上的各个阶段。从事基础科学研究的科学家或许缺乏这方面的专长和环境条件，中小公司也难以负担每个药品大于10亿美元的资金的投入，也缺乏临床研究和过程研究的研发人员与工程经验。将他们的成果转移到大公司是实现其创新技术产业化的经济、快捷途径。

现在回答问题：为什么国内的企业无法将大量的利润投入到新药的研发？ 原因很简单：1）主要面向国内市场的国内大医药企业，其利润率还无法与国际跨国公司相比；2）主要面向国内市场的创新，不能保证企业的抗风险能力，众多国内药企平均起来总体投资回报比太低； 3）尚不具备参与国际新药创新竞争的技术和人员条件； 4）单个企业无法开展流水线式的新药研发，往往集中在一两个新药的研发，一旦失败，对企业的打击是致命的。简言之：一是缺钱不敢有大在作为，二是缺人不好运作。表1列出了世界前十位的医药公司的R&D投入对比， 每年18亿美元是个门槛，从中可对新药创新的投资需要略窥一斑。

世界医药创新的模式早已经形成， 中国作为一个半路要加进来的新兴力量，必须要尽快解决能够按照国际惯例，以流水线的形式开展化学药和生物医药的研发的问题。但是现实情况是中国现阶段还难以形成独立承担大规模研发新药的制药公司（也许5-10年后有可能）。本文的第二个问题是我们该怎么办，如何快速形成中国的医药巨人，如何尽量缩短这个痛苦的过渡期， 如何高效地使用国家在新药创制上的投资？

现状和正在进行的努力

从12.5国家对新药研发的支持力度可以看出，国家有关部门早已意识到了国产创新药物研发对中国医药产业发展壮大、对提高国人的医疗健康水平的重要性和迫切性。但是，可能是我在两家国际著名医药企业工作了若干年的原因，总觉着这种针对新药研发的撒胡椒面式的支持，或则说是“广撒小网捕小鱼”的方法，不像是一个完美的办法。如前所述，国际上大型创新型医药企业有条件以大兵团作战的方式进行创新药物的研发，每个企业都形成了一个金字塔式的（从三期临床阶段向下）product pipeline。同时对来自科研机构和小型技术创新公司有苗头的技术进行收购，这像是“撒个大网大鱼小鱼一起捞”。

近几年来，许多海归带着在国外学到的和自主创新的技术，回国创立了新药研发公司。国内的研究人员也有不少也下海展示身手。应该讲这些潜在的创新技术药品大多有极好发展潜质，既然有这么多的人从事新药创制的事业，这也就为国内诸多地区将生物制药作为重点发展产业方向提供了基本的素材。但是，既然国外大公司已经成功地把中国市场划进了他们的市场范围，而且市场青睐的是优秀的产品，那么这些创业公司的研发标准和程序必须与国外大公司大致相同。早些年，在中国空白的创新药物市场条件下许多小型创业医药公司的成功似乎现在也很难复制。根据创新药物过程的高失败率的行业规律，这些公司会有相当一部分会面临或早或晚地出局。反过来看，这些小型创业公司除核心技术外，有很多研究程序和所应用的技术是相同的，目前这种遍地开花的局面会对有限资源造成浪费，同时各企业的创新成本也大大提高。另外，由于国内缺乏巨型医药企业，能够接手小型创业公司的下家数量有限，这也严重牵扯了技术创新者的精力，创业者必须不断地找风投或政府资助才得以坚持下去。

同时，世界制药跨国公司在华开展研发活动却呈现出一种非常活跃的态势。自2000年以来，跨国公司在中国的R&D机构数量迅猛发展。目前，仅在上海张江，世界500强中的著名制药公司如罗氏、阿斯利康、礼来、辉瑞、葛兰素史克、诺华、日本荣研等已先后设立超过20余家的制药研发机构。这些R&D 机构规模在不断扩大，业务范围不断拓展，如葛兰素史克中国研发中心打算在未来5年内将研发人员从目前的300人左右增加到1500人的规模。这些位于中国的研发中心业已成为了跨国公司在全球研发体系中的重要环节。国外大公司在我们的“院内”，聘用我们优秀的海归和本土科学家，组建规模化的一流研究机构，为国际跨国公司从事一流的新药创新研究。可是我们自己却是以大量散兵游勇的游击方式在其周围与其竞争，其结果不言而喻。

建议与策略

作为对第二个问题的回答，笔者在这里对国家支持新药创新和产业发展的策略提出一点粗略建议，供商榷。

比照跨国公司的新药研究体系的管理结构，集中国家的巨大投资建立两个创新医药研究的“国家队”，按照国际新药研发的模式展开流水线式的、以大兵团作战的方式进行新药创新研发。既然要与跨国公司竞争，“国家队”就要大量聘用优秀的、有多年跨国公司工作经验的医药研究人员，从技术高管到项目专家面向全世界招聘。同时国家可以用我们手里的巨额外汇面向世界范围购买新发现的靶点和药物分子创新平台技术，然后纳入“国家队”的医药开发体系。

“国家队”不是一个盈利机构，它所出产的II期临床后的创新医药成果可以由中国各个制药公司竞价从而有偿接手，其收入完全再投入研究中。待中国大制药公司发展到一定的规模，中国的新兴医药巨人完全可以把这两个研发机构买过去。需要强调的是这个“国家队”不是去从事基础研究的，不是为了发表论文，而是从事高水平药物产品开发研究的，是要技术产品创新报专利的。如果能将在世界大制药公司工作的部分中国学者吸引回国，同时面向世界招募一流的领军型科学家，成立一到两个可以同辉瑞、诺华和葛兰素抗衡的医药创新研究院应该不是个不可实现的事情。

国家的科研资助要高强度地投向致病机理、新治疗靶点的发现、医药分子创新平台技术和新治疗手段的基础研究，而不是大量地投向企业。当然也不能放弃非常有选择性资助企业单个新药产品的早期研究。

对于中小创新医药研发公司，要在目前创新药物开发活跃的地区，如长三角地区、京津地区，国家和地方合作投资建立设施完善的医药研究开发公共服务平台，包括临床前研究、过程研究、临床研究、SFAD 和FDA新药注册支持等等。作为国家和地方对新药创新的一种支持，该服务平台完全可以以非营利机构的方式运作。这种平台的建立，有助于创业公司吸引风险投资机构投资新药创新，进而减轻创业公司对国家项目资助的过于依赖。国家还要支持发展一批主要针对国内企业新药研发的CRO机构。

面向医药企业，国家重点支持专利过期化学药物和生物‘Biosimilars’ 的及时跟踪开发、注册和生产。注重提高国内企业的质量管理水平，尽快发展一批成规模的生产这类产品并面向国际市场的企业，支持其尽快进军国际市场。在中国发展高水平Generic medicine / Biosimilars 企业对中国的消费者是一件极现实的好事。

结语

实现中国医药企业的快速膨胀发展，不能完全依靠市场行为，国家必须给于积极的政策支持和有选择的倾向性扶持。中国需要医药巨型企业来支撑有规模有水平有效率的创新医药研发！

为实现培育中国的医药巨人，我们完全可以采用国家出面组织的 ‘两弹一星’ 大兵团作战的模式，集中发展中国的创新医药能力，通过营造创新和创业的优良环境，吸引具有国际视野的高层次人才，重点发展有前景的技术项目，这样就有可能快速形成一个具有世界水平的中国创新医药的研究、开发和生产体系。

其实在我们身边已经发生了类似的成功例子。王晓东教授领导的北京生命科学研究所，采用国际先进的基础研究模式，在短短几年内该机构就跻身于世界先进的生命科学基础研究中心，成果斐然。还有我们能够集国家之力展开大飞机的研发、开展载人航天的研究，为什么我们不能集中国家的财力建立一个到两个创新医药研发中心呢？

图1. 新药创新的三个力量和其相互关系示意图

表1. 世界前十位的医药公司的R&D投入对比（数字来自Wikipedia， List of pharmaceutical companies， 2009）